Mihoelss piedzima Daugavpilī (toreiz Dvinskā) 1890. gadā patriarhālā ebreja Vovsi ģimenē Postojalaja ielā, kas tagad nodēvēta pasaulslavenā aktiera vārdā. Zēnu nosauca par Šloimi. 1905. gadā Vovsi ģimene pārcēlās uz Rīgu.
Šloimi ļoti saistīja aktiermāksla. Kādā no mācību nodarbībām, nospēlējis karali Līru, Šloime paziņoja, ka reiz spēlēs šo lomu uz lielās skatuves. Šie vārdi piepildījās. 1935. gadā viņš nospēlēja karali Līru un kļuva pasaulslavens.
Pēc tēva gribas Šloime 1915. gadā iestājās Petrogradas universitātes Juridiskajā fakultātē, bet pēdējā kursā pameta universitāti un kļuva par A. Granovska dibinātās pasaulē pirmās ebreju teātra studijas audzēkni. 29 gadu vecumā Šloime Vovsi savu vārdu nomainīja pret pseidonīmu un kļuva par Solomonu Mihoelsu. Kad teātra studiju pārdēvēja par Valsts ebreju teātri, Solomons Mihoelss 1929. gadā sāka strādāt par tā māksliniecisko vadītāju. Šajā postenī viņš atradās līdz savai traģiskajai bojāejai. Pēc Otrā pasaules kara S. Mihoelss kļuva par sava teātra režisoru. Viņš radīja arī spilgtas kino lomas filmās “Cirks”, “Ebreju laime” un “Openheimu ģimene”. 1946.gadā aktierim piešķirta PSRS Valsts prēmija.